原标题：《Nature》颠覆性发现：癌基因竟然不在染色体上

　　周六，阿尔法想说说前沿科技，就介绍最近医学界特别火的一个发现吧，它叫ecDNA。其中DNA是很熟悉的词语了，相信我们的小特工和老探员一下子就能get到这是一种和基因相关的物质。对！ecDNA的中文名，就是染色体外DNA。中学生物课曾讲过正常真核细胞的DNA存在于染色体上，但ecDNA存在于染色体外，这有点反常。没错，ecDNA的确不同寻常，因为它总是出现在癌细胞中。

　　早在1965年，《柳叶刀》首次报道了染色体外DNA的存在，半个世纪过去，却鲜有人重视。

　　2017年2月9日，美国加州大学Ludwig癌症研究所的研究团队在《Nature》上发表了发现：恶性肿瘤的癌基因并不在染色体上，它们早已从染色体上脱落下来，以单独存在的小型环状DNA的形式存在。这种小型环状的DNA被称为染色体外DNA，也就是阿尔法前面提到的ecDNA。

　　研究团队使用基因组学、生物信息学和传统的细胞遗传学等方式，分析了17种不同的癌细胞，研究了它们的ecDNA。

　　发现40%的肿瘤细胞中含有ecDNA，而正常细胞中几乎没有ecDNA，当他们在病人来源的脑癌模型中进行研究时，发现90%的癌细胞都携带ecDNA。

　　其实，ecDNA在生物界不是特别罕见。像线粒体DNA、植物中的叶绿体DNA都算染色体外DNA中的一类。一般来说，ecDNA的大小在50——1000bp之间，但是，癌细胞中的ecDNA，比普通的ecDNA更大，能达到1——3Mb，甚至可以通过光学显微镜观察到，而且它们往往会携带一个到多个能帮助癌细胞脱颖而出的优势基因。

　　ecDNA和染色体上的DNA不同，在细胞分裂时，ecDNA会被随机分配到子代细胞中，因此，有些肿瘤中的细胞可能没有ecDNA，有的细胞又会有很多ecDNA。ecDNA的数量变化越大，肿瘤异质性就越大。

　　看到这里，问题就来了——什么是肿瘤异质性？

　　肿瘤异质性，是恶性肿瘤的特征之一。它是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

　　肿瘤异质性也是导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因，因此，ecDNA很可能就是攻克恶性肿瘤最关键的一把钥匙。

　　我们身上的每个细胞，都携带着原癌基因。但是，在一般情况下，这些基因是不会表达出来的。人体细胞核里面的DNA，会经历反复压缩折叠，形成常染色质和异染色质，存在于异染色质里面的一些癌基因，无法被表达出来。

　　而且，正常的DNA之间，会因为压缩折叠而产生相互作用，进而调控基因表达。而这种相互作用的频率，会随着两段DNA之间距离的增大而降低，对基因调控的作用也越来越弱。可从染色体脱落下来的ecDNA是环状的，没了盘曲折叠的结构，这就让它的染色质结构变得相对开放，上面的基因，几乎都能被顺利转录出来。换句话说，一旦原癌基因从染色体上脱落下来，形成这种环状的ecDNA，就能够大量表达。DNA有一个重要作用，就是指导编码基因的转录，产生mRNA；而mRNA能够指导蛋白质的合成。ecDNA的形态虽然是环状，但它也有同样的作用，而且ecDNA能够被高拷贝，能转录大量的癌基因产物，从而推动肿瘤的进展。